Theresa Catharina de Góes Campos
     
JOSE BERNARDES: HARVARD CONCLUI QUE A HIDROXICLOROQUINA É EFICAZ
 
JOSE BERNARDES:  HARVARD CONCLUI QUE A HIDROXICLOROQUINA É EFICAZ

De: JOSE BERNARDES 
Date: sex., 19 de ago. de 2022 
Subject: HARVARD CONCLUI QUE A HIDROXICLOROQUINA É EFICAZ. 
 
 

Revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados de hidroxicloroquina para a prevenção do COVID-19

European Journal of Epidemiology (2022)Cite este artigo

Abstrair

Fundo

O recrutamento em ensaios randomizados de hidroxicloroquina (HCQ) para prevenção do COVID-19 foi prejudicado por uma convicção generalizada de que o HCQ não é eficaz para a prevenção. Na ausência de uma revisão sistemática atualizada, realizou-se uma meta-análise de ensaios randomizados que estudam a eficácia do HCQ para prevenir o COVID-19.

Métodos

Uma pesquisa de PubMed, medRxiv e clinicaltrials.gov combinada com consulta especializada encontrou 11 ensaios randomizados concluídos: 7 ensaios de profilaxia pré-exposição e 4 ensaios de profilaxia pós-exposição. Obtivemos ou calculamos a razão de risco do diagnóstico COVID-19 para atribuição ao HCQ versus nenhum HCQ (placebo ou cuidados habituais) para cada ensaio, e então reunimos as estimativas da razão de risco.

Resultados

A estimativa da razão de risco agrupada dos ensaios de profilaxia pré-exposição foi de 0,72 (IC95%: 0,58-0,90) ao usar um efeito fixo ou uma abordagem de efeitos aleatórios padrão, e 0,72 (IC 95%: 0,55-0,95) ao usar uma modificação conservadora da abordagem de efeitos aleatórios de Hartung-Knapp. As estimativas correspondentes para os ensaios de profilaxia pós-exposição foram de 0,91 (IC95%: 0,72-1,16) e 0,91 (IC95%: 0,62-1,35). Todos os estudos encontraram uma taxa semelhante de efeitos adversos graves no HCQ e nenhum grupo de HCQ.

Discussão

Um benefício do HCQ como profilaxia para o COVID-19 não pode ser descartado com base nas evidências disponíveis de ensaios randomizados. No entanto, os achados "não estatisticamente significativos" dos primeiros ensaios de profilaxia foram amplamente interpretados como evidência definitiva da falta de eficácia do HCQ. Essa interpretação interrompeu a conclusão oportuna dos ensaios restantes e, portanto, a geração de estimativas precisas para o manejo da pandemia antes do desenvolvimento das vacinas.

 

Fundo

Hidroxicloroquina (HCQ) não é um tratamento eficaz para a doença coronavírus estabelecida 2019 (COVID-19) [1, 2], mas não está claro se o HCQ pode prevenir o COVID-19 sintomático. No início da pandemia SARS-CoV-2, cerca de 30 ensaios randomizados foram projetados para estudar o HCQ como profilaxia para COVID-19 [3]. Após os achados de dois desses estudos terem sido relatados no verão de 2020 [4, 5], o HCQ foi geralmente visto pela comunidade médica como ineficaz para a profilaxia COVID-19. O surgimento desse consenso foi surpreendente porque ambos os estudos encontraram menor risco de COVID-19 no grupo HCQ, embora fossem muito pequenos para descartar o benefício ou o dano do HCQ.

Uma conclusão oportuna dos demais ensaios teria gerado estimativas precisas da eficácia potencial do HCQ para prevenir o COVID-19 entre aqueles com alto risco de infecção ou complicações. No entanto, a convicção generalizada sobre a falta de eficácia do HCQ desacelerou drasticamente o recrutamento em ensaios em andamento de profilaxia hcq (um deles realizado pelos autores deste relatório) [6]. Como resultado, as decisões-chave foram tomadas com base em evidências insuficientes durante o período pré-vacina da pandemia.

Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados que estudam a eficácia do HCQ para prevenir o COVID-19 antes da exposição conhecida a um indivíduo infectado (profilaxia pré-exposição) ou após exposição conhecida a um indivíduo infectado (profilaxia pós-exposição).

Métodos

Os estudos foram elegíveis para inclusão se fossem ensaios clínicos randomizados comparando hidroxicloroquina como profilaxia (pré-exposição ou pós-exposição) para COVID-19 com controle não ativo, incluíam indivíduos que tinham um teste negativo de reação em cadeia de polimerase (PCR) para SARS-CoV-2 no momento da atribuição do tratamento, e tinham o texto completo publicado em um periódico revisado por pares ou como pré-impressão. Dado o número relativamente pequeno de ensaios, identificamos estudos de candidatos por meio de consulta especializada e confirmamos os achados com uma pesquisa de PubMed, medRxiv e Clinicaltrials.gov a partir de 20 de março de 2022, utilizando as estratégias de pesquisa descritas no apêndice (relatado pela primeira vez como parte de uma pré-impressão em 29 de setembro de 2020 [7]). Dois autores (XGA e MAH) revisaram independentemente o texto completo dos estudos identificados e extraíram os dados. As divergências foram resolvidas por meio da consultoria de outros coautores (JdA, RP). Dados incompletos ou inéditos foram solicitados aos investigadores de cada julgamento. O risco de viés dos estudos incluídos foi avaliado independentemente por dois autores (XGA, MAH) utilizando a ferramenta "Rob 2" pelo Cochrane Bias Methods Group [8].

Para cada um dos ensaios identificados, obtivemos ou calculamos a razão de risco de COVID-19 para atribuição ao HCQ versus nenhum HCQ (placebo ou cuidados usuais) entre indivíduos test-negativos na linha de base. Nossa análise primária baseia-se na definição de COVID-19 relatada na análise primária de cada estudo. Além disso, tentamos harmonizar a definição de COVID-19 em estudos, realizando uma meta-análise separada para COVID-19 sintomática confirmada laboratorialmente.

Calculamos, separadamente para estudos de profilaxia pré e pós-exposição, a estimativa da razão de risco agrupada e seu intervalo de confiança ou compatibilidade (IC) de 95% utilizando uma abordagem de efeito fixo (ou comum) e dois tipos de abordagens de efeitos aleatórios [9, 10]. Como o método de efeitos aleatórios padrão pode produzir um anticonservador (ou seja, muito estreito) IC de 95%, também usamos o método de efeitos aleatórios Hartung-Knapp [10], que tem sido mostrado para geralmente superar o método de efeitos aleatórios padrão [11]. No entanto, este último método resulta em uma IC ainda mais anticonservadora de 95% (mais estreita que a IC 95% do método padrão) quando, como em nossa meta-análise, a heterogeneidade estimada entre estudos é pequena (tau-quadrado perto de zero) [12, 13]. Por isso, utilizamos o método Hartung-Knapp com uma modificação ad hoc [14] projetada para garantir que sua IC de 95% permaneça mais ampla que a do método padrão, embora se espera que o IC de 95% resultante seja conservador (muito amplo) quando, como em nossa meta-análise, o número de estudos é pequeno [15]. Também calculamos intervalos de previsão [16]. O protocolo da revisão não foi registrado. Todas as análises foram realizadas em Stata (versão 16.1; Stata Corporation, College Station, Texas, EUA).

Resultados

Foram identificados 88 registros, dos quais 16 foram duplicados. A triagem excluiu 59 registros por falta de randomização, uso de HCQ como tratamento para COVID-19 ou, no caso de registros de clinicaltrials.gov, ausência de resultados publicados. Dos 13 relatórios restantes, dois foram excluídos por não terem encontrado incidentes no braço do HCQ [17] ou em tudo [18] (Fig. 1 suplementar contém o diagrama de fluxo PRISMA 2020). Onze ensaios randomizados concluídos foram incluídos na meta-análise: sete ensaios estudaram hidroxicloroquina como profilaxia pré-exposição [19,20,21,22,23,24,25] e quatro como profilaxia pós-exposição [4, 5, 26, 27].

A Tabela 1 resume as principais características do projeto e as estimativas de efeito relatadas por cada estudo. A definição do resultado primário variou entre os ensaios, com alguns ensaios utilizando a presença de sintomas com ou sem confirmação laboratorial [4, 19, 23], outros utilizando infecção sintomática auto-confirmada em laboratório COVID-19 [5, 17, 18, 24, 25, 27] e outras infecções SARS-CoV-2 confirmadas laboratorialmente com ou sem sintomas [20, 21, 26] e outras infecções sars-cov-2 confirmadas laboratorialmente com ou sem sintomas [20, 21, 26] e outras infecções SARS-CoV-2 confirmadas laboratorialmente com ou sem sintomas [20, 21, 26] e outras infecções SARS-CoV-2 confirmadas laboratorialmente com ou sem sintomas [20, 21, 26] e outras infecções sars-cov-2 confirmadas laboratorialmente com ou sem sintomas [20, 21, 26, 26] e outras infecções SARS-CoV-2 confirmadas laboratorialmente com ou sem sintomas [20, 21, 26] e outras infecções sars- ]. Nosso risco de avaliação de viés identificou o manuseio da apuração incompleta do desfecho e a exclusão dos pacientes após a randomização como possíveis fontes de viés moderado (ver Tabela Suplementar 1).

Tabela 1 Resumo de ensaios randomizados que estudam hidroxicloroquina como profilaxia para COVID-19

Os sete ensaios de profilaxia pré-exposição foram ensaios controlados por placebo duplo,que incluíram profissionais de saúde com exposição contínua a pacientes com COVID-19 [19,20,21,22,23,24,25]. A ocorrência de COVID-19 foi apurada durante um período entre 4 e 12 semanas. A Figura 1 mostra as estimativas da razão de risco dos sete ensaios de profilaxia pré-exposição. A razão de risco agrupada de COVID-19 para hidroxicloroquina vs. nenhuma hidroxicloroquina foi de 0,72 (IC95%: 0,58, 0,90) ao usar um efeito fixo ou uma abordagem de efeitos aleatórios padrão, e 0,72 (IC 95%: 0,55, 0,95) ao usar a modificação ad hoc da abordagem Hartung-Knapp. A diferença de risco agrupada correspondente foi de - 2,1 casos por 100 indivíduos (IC95% -3,7, -0,6) ao utilizar um efeito fixo ou um efeito aleatório padrão aproxima-se e − 2,1 casos por 100 indivíduos (IC95% -4,0, -0,2) ao utilizar a modificação ad hoc da abordagem Hartung-Knapp (Figo Suplementar 1). A estimativa da razão de risco agrupada variou de 0,71 a 0,74 na definição alternativa de desfecho e em uma análise de sensibilidade que utilizou apenas estudos publicados em periódicos revisados por pares [19,20,21,22, 25], mas os 95% de CIs foram mais amplos (Figos Suplementares. A Tabela Complementar 2 contém os intervalos de previsão.

Fig. 1
figura 1

Estimativas de razão de risco de COVID-19 para hidroxicloroquina vs. sem hidroxicloroquina em ensaios randomizados de profilaxia pré-exposição, agrupadas e por estudo. Essas estimativas baseiam-se na definição de COVID-19 relatada na análise primária de cada estudo

Quatro ensaios de profilaxia pós-exposição incluíram contatos assintomáticos de casos confirmados de COVID-19. O tempo de exposição ao início da profilaxia foi relativamente longo: em um ensaio, cerca de um terço dos participantes foram matriculados 4 dias após a exposição (nenhum foi matriculado posteriormente) [4]; no outro, cerca de 10% dos participantes foram matriculados 7 ou mais dias após a exposição [5]; no terceiro estudo, 8% dos participantes receberam a primeira dose 5 dias ou depois após a exposição [26]. Para comparação, a profilaxia pós-exposição para o HIV é recomendada nas primeiras 6-72 h após a exposição [28, 29]. A ocorrência de COVID-19 foi apurada durante um período de 2 semanas. Um quarto estudo de profilaxia pós-exposição não foi rotulado como tal pelos autores, mas 60% dos participantes relataram contato com um paciente positivo COVID-19 antes da entrada do estudo (tempo de contato para entrada no estudo não relatado) [27]. A razão de risco agrupada de COVID-19 para atribuição à hidroxicloroquina vs. nenhuma hidroxicloroquina foi de 0,91 (IC95%: 0,72, 1,16) ao utilizar um efeito fixo ou uma abordagem de efeitos aleatórios padrão, e 0,91 (IC 95%: 0,62, 1,35) ao usar a modificação ad hoc da abordagem Hartung-Knapp (Fig 2). A Tabela Complementar 2 contém os intervalos de previsão.

Fig. 2
figura 2

Estimativas de razão de risco de COVID-19 para hidroxicloroquina vs. sem hidroxicloroquina em ensaios randomizados de profilaxia pós-exposição, agrupadas e por estudo. Essas estimativas baseiam-se na definição de COVID-19 relatada na análise primária de cada estudo

Todos os estudos encontraram uma taxa igualmente baixa de efeitos adversos graves no HCQ e nenhum grupo de HCQ. Como esperado, a proporção de efeitos colaterais gastrointestinais leves foi maior no grupo HCQ. A adesão ao tratamento foi heterogênea entre os ensaios (Tabela 1). Um gráfico dos estudos incluídos é apresentado na Figura Suplementar 4.

Discussão

Quando considerados em conjunto, os ensaios randomizados de profilaxia pré-exposição disponíveis produzem uma estimativa de ponto de um risco aproximadamente 28% menor de COVID-19 para atribuição ao HCQ em comparação com nenhum HCQ entre indivíduos PCR-negativos na randomização. Qualquer efeito entre aproximadamente 45% e uma redução de 5% no risco é altamente compatível com os dados desses ensaios. A estimativa de efeito agrupado para o ensaio randomizado pós-exposição foi mais próxima da nula e tanto a redução substancial quanto o aumento moderado do risco foram altamente compatíveis com os dados dos ensaios.

A escolha entre efeito comum e abordagens de efeitos aleatórios para meta-análise teve pouco impacto nas estimativas de pontos porque a heterogeneidade estatística entre os estudos, medida pelo I2, estava perto de zero. Nos ensaios de profilaxia pré-exposição, o período durante o qual o desfecho foi apurado variou em um máximo de apenas 4 semanas e, dada a longa meia-vida do HCQ [30], não se espera que as variações na ordem das semanas alterem substancialmente as estimativas de efeito.

Nossas estimativas agrupadas são baseadas no design e escolhas analíticas feitas pelos investigadores de cada teste. Idealmente, esses pesquisadores poderiam coordenar análises de dados individuais com definições padronizadas de resultados; correções para diferenças no tempo de seguimento e dose de tratamento; ajuste para perdas no seguimento e outros desvios do protocolo [31]; e adoção de uma abordagem meta-analítica mais causalmente interpretável [32]. Todos, exceto dois ensaios de profilaxia pré-exposição, usaram a infecção confirmada laboratorialmente como resultado primário; os demais ensaios [19, 23], e um dos quatro ensaios de profilaxia pós-exposição [4], não exigiram confirmação laboratorial e incluíram alguns resultados de testes autorre relatados. Excluindo-os resultou em uma estimativa de ponto semelhante (Suplemento Fig. 2).

Como os resultados dos ensaios de profilaxia pré e pós-exposição apareceram entre junho e setembro de 2020, a estimativa de ponto agrupado pairou em torno de uma redução de 20% com intervalos de compatibilidade cada vez mais estreitos (Fig. 3). No entanto, durante todo esse período, a opinião de muitos pesquisadores médicos foi de que o HCQ era ineficaz para a prevenção e que estudos adicionais eram desnecessários. A estimativa de ponto passou para uma redução de cerca de 10% em dezembro de 2020 após a publicação de um estudo profilaxia pós-exposição randomizado [26] com achados incomuns (nenhum desfecho foi registrado entre indivíduos com PCR indisponível na linha de base, proporção diferente de indivíduos com PCR negativo na linha de base entre grupos randomizados) que pode explicar a decisão dos pesquisadores de desviar do protocolo para ajustar para variáveis de linha de base [33 ]. A estimativa final da razão de risco agrupada, incluindo todos os ensaios pré e pós-exposição, foi de 0,80 (IC95% 0,68, 0,95) ao usar a abordagem de efeitos aleatórios padrão e 0,80 (IC 95% 0,67, 0,97) ao usar a modificação ad hoc da abordagem Hartung-Knapp.

Fig. 3
figura 3

Estimativa cumulativa da razão de risco agrupada de COVID-19 para hidroxicloroquina vs. sem hidroxicloroquina em ensaios randomizados de profilaxia pré e pós-exposição. Os intervalos de confiança são computados usando o método de efeitos aleatórios padrão

As estimativas agrupadas em Fig. 3 combinam ensaios de profilaxia pré e pós-exposição, sob a suposição de um mecanismo de ação semelhante para ambas as abordagens preventivas [30]. No entanto, o longo tempo da exposição à iniciação do tratamento nos ensaios pós-exposição (vários dias em oposição às 48 horas recomendadas para outros vírus como o HIV) enfraquece o caso de agrupar estudos de profilaxia pré e pós-exposição, pois estes últimos podem se assemelhar a estudos de tratamento precoce. Portanto, à medida que o número de ensaios randomizados concluídos aumentou em 2021 e 2022, meta-análises como a nossa precisam apresentar estimativas separadas para a profilaxia pré-exposição e pós-exposição. Essa distinção nem sempre é fácil: por exemplo, um dos ensaios de profilaxia pré-exposição identificou e isolou 346 casos positivos de PCR na linha de base nas premissas onde o estudo foi executado [21].

Esta revisão sistemática oferece uma importante lição para futuras pesquisas sobre a redefinição de medicamentos: O recrutamento para a maioria dos ensaios de profilaxia hcq foi severamente impedido por interpretações incorretas das evidências dos primeiros, em sua maioria pós-exposição, ensaios. Os achados dos primeiros ensaios relatados foram amplamente (e incorretamente) retratados como evidência definitiva da falta de eficácia do HCQ, simplesmente porque não eram "estatisticamente significativos" quando tomados individualmente. Assim, a confusão comum entre os conceitos "sem efeito" e "sem significância estatística" levou muitos a concluir prematuramente que o HCQ não tinha efeito profilático quando a conclusão correta era de que a estimativa do efeito era muito imprecisa [34, 35].

Preocupações com efeitos potencialmente deletérios do tratamento com HCQ [36] e invertidas contra alegações infundadas na mídia leiga [37] também podem ter afetado a conclusão oportuna dos ensaios de profilaxia. Em um estudo [24], conversas com investigadores de hospitais participantes confirmaram que o recrutamento era difícil por causa de preocupações com toxicidade. Dos quatro ensaios elegíveis rotulados como "concluídos" ou "encerrados" em clinicaltrials.gov mas sem resultados publicados (NCT04414241, NCT04374942, NCT04372017 e NCT04344379), pelo menos um teve que ser encerrado por falta de recrutamento, e outro foi fechado após o recrutamento de um paciente porque os pesquisadores consideraram que o saldo de risco/benefício do HCQ era desfavorável (comunicações pessoais dos investigadores). No entanto, essas preocupações de segurança foram injustificadas, como demonstrado pelos achados dos ensaios randomizados incluídos em nossa meta-análise. Encorajamos os autores de revisões sistemáticas vivas [38] a atualizar seus achados com frequência quando, como neste caso, a opinião pública interfere na geração das próprias evidências que alimentarão sua revisão sistemática.

Em resumo, durante grande parte do período pré-vacina da pandemia, as evidências disponíveis eram compatíveis com o HCQ ser viável como profilaxia. No entanto, uma interpretação incorreta de estudos inconclusivos inconclusivos inconclusivos interferiu no recrutamento em testes adicionais. Embora a disponibilidade de vacinas eficazes COVID-19 reduza a necessidade de profilaxia farmacológica, é importante melhorar o processo pelo qual a comunidade médica gera e interpreta evidências antes da chegada da próxima emergência de saúde pública. Para evitar a proliferação de pequenos estudos com diferentes metodologias, reguladores nacionais e organizações internacionais de saúde podem desempenhar um papel fundamental na coordenação e harmonização do desenho dos ensaios randomizados que aprovam ou endossam.

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Agradecimentos

Agradecemos a Sander Greenland e Daniel Westreich por conselhos técnicos, Matthew Cefalu por feedback construtivo sobre os resultados do estudo, e Richard Riley, Tim Morrison e David Fisher por feedback construtivo sobre métodos de estimativa para meta-análise de efeitos aleatórios. Agradecemos a Ruanne Barnabas e Torin Schaafsma por fornecerem a razão de risco de seu estudo para inclusão nesta meta-análise.

Financiamento

Nenhum financiamento foi recebido para apoiar o desenvolvimento deste manuscrito.

Informações do autor

Autores e Afiliações

  1. RTI Health Solutions, Av. Diagonal, 605, 9-1, 08028, Barcelona, Espanha

    Xabier García-Albéniz

  2. CausaLab. Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, EUA

    Xabier García-Albéniz & Miguel A Hernán

  3. Divisão para HIV, IST, Hepatites Virais e Controle de TB. Ministério da Saúde, Madrid, Espanha

    Julia del Amo & Rosa Polo

  4. Departamento de Enfermagem e Podologia, Instituto de Investigação Biomedica de Mága, Universidad de Málaga, Málaga, Espanha

    José Miguel Morales-Asencio

  5. Departamentos de Epidemiologia e Bioestatística, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, EUA

    Miguel A Hernán

  6. Divisão de Ciências e Tecnologia em Saúde de Harvard-MIT, Boston, MA, EUA

    Miguel A Hernán

Contribuições

XGA e MAH analisaram os dados e elaboraram o manuscrito. Todos os autores fizeram contribuições substanciais para a concepção do estudo, interpretaram os dados, revisaram o manuscrito criticamente, aprovaram a versão a ser publicada e concordaram em prestar contas de todos os aspectos da obra. O código está disponível mediante solicitação de Xabier Garcia-Albeniz (xgarcia@rti.org).

Autor correspondente

Correspondência para Xabier García-Albéniz.

Declarações éticas

Interesses Concorrentes:

Os autores não têm interesses financeiros ou não financeiros relevantes para divulgar.
 

Jornalismo com ética e solidariedade.